Monday 6 November 2017

¿PRESCRIBIMOS MÁS CEFOVECINA EN GATOS DE LO QUE DEBERÍAMOS?



                    La terapia oral puede convertirse en un reto en algunos pacientes felinos. La extensa duración del efecto de la cefovecina es tentadora. Sin embargo este antibiótico debe usarse como segunda opción en la mayoría de los casos.

                    Un estudio reciente de Reino Unido (1) muestra un preocupante uso de antibióticos de importancia crítica (Highest Priority Critically important antimicrobial Agents (HPCIA)) en gatos, en comparación con la población canina (39.2% versus 5.4%). Dentro de estos antibióticos, la cefovecina es el más utilizado en pacientes felinos.

                    Este antibiótico esta incluido en la lista de HPCIA de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organisation (WHO)) (2). Su importancia esta relacionada con su uso en casos de meningitis bacteriana aguda y enfermedad causada por Salmonella en niños. También, con infecciones por enterobacterias, cuya incidencia se encuentra en aumento. WHO también nos advierte que la resistencia puede aparecer como resultado de la transmisión de enterobacterias, incluidas Salmonella y E Coli, a partir de fuentes no humanas.

 

El prospecto de Convenia (cefovecina sódica) en Europa describe dos usos en gatos:

1)      Para el tratamiento de abscesos de la piel y tejidos blandos y heridas.

 

Algunos abscesos provocados por mordedura resultan en fallo multiorgánico como consecuencia del shock séptico y las toxinas bacterianas (3). Los microorganismos aislados más frecuentemente en estas lesions son anaerobios, para los que la cefovecina no resulta el tratamiento ideal (4). La guía de prescripción de antibióticos de FECAVA (5) recomiendan amoxicilina – ácido clavulánico o clindamicina como tratamiento empírico en estos casos. Hoy en día, el primero es fácil de encontrar en forma de comprimidos palatables y el ultimo, en presentación líquida. Ambas son de fácil administración oral. Resulta útil recordar que, en ocasiones, algunos abscesos se resuelven simplemente  mediante drenaje y limpieza con clorhexidina.

 

La pioderma bacteriana ha sido considerada históricamente un hallazgo infrecuente en gatos, posiblemente debido a la reducida adherencia bacteriana de los corneocitos (6).  Un estudio reciente (7) demostró que no es en realidad tan rara, aunque su prevalencia continua siendo menor que en el perro. En este estudio se vio que se asocia frecuentemente con hipersensibilidades subyacentes. Es necesario tratar la causa primaria para eliminar el prurito eficientemente (8). Una parte significativa de estas piodermas no responden al tratamiento antibiótico. Por otro lado, los criterios diagnósticos citológicos no están bien definidos, las lesiones son inespecíficas (7) y el tratamiento de la pioderma es administrado de forma empírica, sin investigación citológica, en la mayoría de los centros de primera opinión.

 

Sería interesante averiguar la frecuencia con la que administramos este antibiótico de forma empírica en casos de bajo riesgo de infección bacteriana.  

 

 

                    2) Infecciones urinarias causadas por E. Coli y Proteus

        La cefovecina no es activa contra Pseudomonas pp. o enterobacterias y estas últimas son las terceras en importancia en casos de  infección urinaria felina (9, 10).

        Las cystitis bacterianas son sólo responsables de un bajo porcentaje (2-12%) de gatos con síntomas de tracto urinario inferior. En  gatos mayores y gatos con enfermedades predisponentes esta prevalencia se dobla (5). La cistitis idiopática felina es responsable de un gran número de problemas de vías urinarias bajas en felinos y deben considerarse primeras en la lista de diagnósticos diferenciales.

        Las guías (5) recomiendan aminopenicilinas en infecciones urinarias mientras se espera por los resultados de laboratorio y amoxicilina- clavulánico cuando se sospecha pielonefritis. Existen tests de uso interno que pueden utilizarse para acelerar la obtención de los resultados de cultivo y sensibilidad.

 

 

 
ALGUNAS PROPIEDADES DE LA CEFOVECINA QUE NO SIEMPRE RECORDAMOS
1)      Eliminación renal, aunque pequeñas cantidades se eliminan sin trasnformación previa en jugos biliares. Debe utilizarse con precaución en animals con disfunción renal y evitada cuando la disfunción es severa (11). Consideraciones:
o   Reducir dosis cuando CREA 2.5-3.5 mg/d (221-309 mmol/L): Dosis estándar   x     (CREA sérica normal/ CREA sérica del gato)
o   Incrementar intervalos entre inyecciones
2)      Dado que este medicamento puede persistir en el organismo hasta 65 días, las reacciones adversas pueden requerir un tratamiento prolongado.
Algunos efectos adversos han sido descritos específicamente en el gato (11): cambios en el comportamiento, vocalización, micción inapropiada, anemia hemolítica y elevación de la creatinine y la urea en sangre.     
3)      La larga duración de excreción urinaria dificulta la interpretación de cultivos post-tratamiento.
4)      Aunque la relevancia clínica aún no ha sido establecida, puede competir por los sitios de unión con otros medicamentos de alta afinidad a las proteínas: furosemida, doxiciclina, ketoconazol, AINEs, propofol, medicación cardiaca, anticonvulsivos y ansiolíticos.
5)      Sensible a la luz.
6)      Cefovecina puede causar reacciones positivas al test the Coomb, la prueba Jaffa de creatinine sérica/urinaria y  el Clinitest de glucosa en orina.
 

 

 

                    En el estudio de Singleton et al los motivos principales por los que la cefovecina se prescribe incluyen enfermedades respiratorias, trauma, tumores y enfermedad renal.

                    Echemos un vistazo a los aislamientos bacterianos más comunes en gatos (12)

-          Infecciones sistémicas

o   Neutropenia E. coli, Enterococcus spp., anaerobios

o   Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica E . coli

-          Tracto respiratorio:

o   Infecciones de vías repsiratorias altas: Mycoplasma spp., Chlamydophila felis, or Bordetella bronchiseptica.

o   Neumonía Mycoplasma spp.

o   Piotórax Pasteurella spp., anaerobes

-          Pielonefritis E. coli, Enterococcus spp.

-          Colangitis/Hepatitis Escherichia coli, Enterococcus spp., anaerobes.

                    Amoxicilina- ácido clavulánico y doxiciclina han mostrado mayor eficacia que la cefovecina en gatos de albergue con síntomas clínicos de enfermedades de vías respiratorias altas (13). Su alta afinidad por las proteínas séricas no le permite alcanzar niveles séricos efectivos en el tratamiento de infecciones sistémicas de E. Coli (14). Como se mencionó anteriormente, la administración de este agente antibimicrobiano en casos de disfunción renal debe realizarse con mucha cautela.

                    En conclusión, parece ser que la cefovecina se prescribe en gatos más de lo necesario, a pesar de su potencial como causante de reacciones de adversas prolongadas a consecuencia de la duración de su efecto, incluyendo resistencias antimicrobianas.

                    International Cat Care muestra en su página web algunas soluciones a la administración oral de medicamentos  en gatos reacios  y describe detalladament algunas técnicas de manejo y el uso de objetos que pueden ayudar como cápsulas de gelatina o trituradores de comprimidos:  https://icatcare.org/advice/how-give-your-cat-tablet.

                    Por otra parte actualmente existen algunas presentaciones de antibióticos diseñados para una administración más fácil y palatable ( ej: Zodon clindamicina líquida,  comprimidos de Synulox), así como golosinas para enmascararlos (ej: EasyPill)

 

                   

Referencias:

1.      Singleton, D.A. et al. Patterns of antimicrobial agent prescription in a sentinel population of canine and feline veterinary practices in the United Kingdom. The Veterinary Journal, 224(June), pp. 18-24 2017

2.      Critically important antimicrobials for human medicine – 5th rev. Geneva: World Health Organization; 2017.

3.      Love et al Bacteriological warfare amongst cats: what have we learned about cat bite infections? Veterinary Microbiology 74 179-193  2000

4.      Wiebe, V. Drug Therapy for Infectious Diseases of the Dog and Cat. Table 3.1. Section A: Pharmacology guidelines. Chapter 4:  Approaching infectious diseases cases p 3  Ed: Wiley-Blackwell 2015

5.      FECAVA/Danish Small Animal Veterinary Association Antibiotic Use Guidelines for Companion Animal Practice. Chapter 6: Organ and disease specific recommendations 2009

6.      Woolley, K.L.; Kelly, R.F.; Fazakerley, J.; Williams, N.J.; Nuttall, T.J.; McEwan, N.A. Reduced in vitro adherence of Staphylococcus species to feline corneocytes compared to canine and human corneocytes. Vet. Dermatology. 19, 1–6 2008,

7.      YU H. W. and Vogelnest L. J. Feline superficial pyoderma: a retrospective study of 52 cases (2001-2011) Veterinary dermatology p1-10 2012

8.      Diesel, A. Cutaneous hypersensitivity dermatoses in the feline patient: a review of allergic skin disease in cats Veterinary Science 4(2), 25 2017

9.      Marques et al. European multicenter study on antimicrobial resistance in bacteria isolated from companion animal urinary tract infections. Veterinary Research 12:213 2016

10.  Litster A, Moss S, Platell J et al.: Occult bacterial lower urinary tract infections in cats - urinalysis and culture findings. Veterinary Microbiology 136(1-2):130-134, 2009

11.  Katrina R. Viviano. Chapter 4: Practical Antimicrobial Therapy. Consultations in Feline Internal Medicine Vol 7 edited by S.E Little. Ed Elsevier p57 2016

12.  Maddison J, Page S, Church D. Clinical Conditions in Cats Associated with Bacterial Infections and the Most Common Bacterial Isolates to Guide Empirical Antimicrobial Therapy Small animal clinical pharmacology, Edinburgh, Saunders. 2008

13.  Litster AW: Comparison of the efficacy of amoxicillin-clavulanic acid, cefovecin and doxycycline in the treatment of upper respiratory disease in cats housed in animal shelters. Am Vet Med Assoc 241:218-226, 2012
     14. Wiebe, V. Drug Therapy for Infectious Diseases of the Dog and Cat.  Section D: Antibiotics   Chapter 135:  Cefovecin p 136  Ed: Wiley-Blackwell 2015


 


ARE WE OVERPRESCRIBING CEFOVECIN IN CATS?



 
        Oral therapy can be a challenge in some feline patients. The extended duration of Cefovecin’s coverage is very tempting. However, we should treat this drug as a second-line antimicrobial.


A recent study (1) shows a worrying number of highest priority critically important antimicrobial agents (HPCIA) prescriptions in cats in UK, compared with dogs (39.2% versus 5.4%). The most frequently prescribed antibiotic in cats is cefovecin (36.2%).

This antimicrobial has been included in the HPCIA by the World Health Organisation (WHO) (2). Its importance is related to the therapy of acute bacterial meningitis and disease due to Salmonella in children and infections due to MDR Enterobacteriaceae, which are increasing in incidence. The WHO also warns us that “resistance may result from transmission of Enterobacteriaceae, including E. coli and Salmonella, from non-human sources.”

 

 There are two uses in cats described on Convenia’s EU-data sheet:

1) Treatment of skin and soft tissue abscesses and wounds associated with specific bacterias.

Cat fight- abscesses may lead to multi-organ system failure as a consequence of septic shock or bacterial toxins. Anaerobes are most frequently isolated in abscesses (3) and cefovecin effect on these is poor (4). FECAVA antibiotic prescription guidelines recommends amoxicillin- clavulanic acid or clindamycin as empirical treatment of abscesses (5). Nowadays amoxicillin-clavulanic acid is available in palatable tables and clindamycin can be found in liquid form. It is also useful to remind ourselves that sometimes these abscesses can be managed with drainage and chlorhexidine flushing alone.

Bacterial pyoderma had been historically considered a rare finding in cats, possibly due to decreased bacterial adherence to corneocytes (6). A recent study (7) showed that feline pyoderma is not that uncommon, although its prevalence is still low when compared to dogs.  In this study feline pyoderma was frequently linked to underlying hypersensitivities, which need to be treated to effectively fight the pruritus (8). A significant part of these cats do not respond to antibiotic treatment. On the other hand, cytological criteria to guide diagnosis are not well defined (7), lesions are unspecific and treatment of feline pyoderma is frequently prescribed without previous cytology in first opinion practice. It would be interesting to find out how often we prescribe this antibiotic in cases of low bacterial risk.

 

2) Urinary tract infections (UTI) caused by E. Coli and Proteus.

Cefovecin is not active against Pseudomonas pp. or Enterococci and the latter are third in importance after E. Coli and Staphylococcus in feline UTI (9,10).

Bacterial cystitis is only present in a low percentage (2-12%) of young cats with urinary tract symptoms. In older cats and cats with predisposing diseases the prevalence of bacterial cystitis may be twice as much as in younger individuals (5). Feline idiopathic cystitis is responsible for a great number of low urinary tract disorders (FLUTD) in cats and should be considered first in our list of differential diagnosis.

The guidelines (5) recommend aminopenicillins for UTI treatment initiated before results are available, and amoxicillin/clavulanate in pyelonephritis. In-house tests can be used to achieve prompter culture and sensitivity results.

 
SOME PROPERTIES OF CEFOVECIN THAT WE DO NOT ALWAYS REMEMBER:
 
1)      Renal elimination, but a small amount is eliminated unchanged in the bile. It needs to be used with caution in animals with renal dysfunction and avoided when the dysfunction is severe (11). Conserations:
o   Decrease dose when CREA 2.5-3.5 mg/d (221-309 mmol/L)
§  Standard dose   x      (normal sCREA/cat sCREA)
§  Reduce dosing interval: CatsCREA/ normal sCREA
2)      Because the drug can persist in the body for up to 65 days, adverse reactions may occur that require prolonged treatment. Some specific adverse effects have been described in cats (11): odd behaviour, vocalisation, inappropriate urination, haemolytic anaemia and elevated BUN and serum creatinine.        
3)      The long duration of excretion in the urine makes it difficult to interpret post-treatment culture results.
4)      Although clinical significance has not been established, it may compete with other highly protein-bound drugs for plasma protein binding sites: furosemide, doxycycline, and ketoconazole, NSAIDs, propofol, cardiac, anticonvulsant, and behavioral medications.
5)      Light sensitive.
6)      Cefovecin may cause positive Coomb’s test, positive serum/urine creatinine (Jaffa) and urinary glucose (Clinitest).
 

On the study by Singleton’s et al, the main presenting complaints more likely to be associated with antibiotic prescription included respiratory conditions, trauma, tumours and kidney disease.

Let us have a look at the most common bacterial isolates in cats (12):

-          Systemic infections:

o   Neutropenia E. coli, Enterococcus spp., anaerobes

o   Systemic inflammatory response syndrome E. coli

-          Respiratory tract:

o   Upper respiratory tract infections: Mycoplasma spp., Chlamydophila felis, or Bordetella bronchiseptica.

o   Pneumonia Mycoplasma spp.

o   Pyothorax Pasteurella spp., anaerobes

-          Pyelonephritis E. coli, Enterococcus spp.

-          Cholangitis/Hepatitis Escherichia coli, Enterococcus spp., anaerobes.

Amoxicillin-clavulanic acid and doxycycline were reported to be more efficacious than cefovecin in shelter cats with clinical signs consistent with upper respiratory disease (13). Its high protein-binding does not allow it to achieve effective serum levels to treat systemic E. Coli infections (14). As discussed above, administration of this antimicrobial in cases of renal dysfunction should be carefully handled.

 So it seems like Cefovecin is overprescribed in cats, despite the fact that its long duration of action involves a potentially higher risks of adverse effects including the development of bacterial antimicrobial resistance.

International Cat Care tries to address the difficulties found in cats when oral treatment is administered by describing restraining techniques and providing a list of options such as pill crushers, gelatine capsules, pill splitters and pill givers. Detailed instruction can be found on their web site: https://icatcare.org/advice/how-give-your-cat-tablet

Besides that, there are a few antibiotics available which make administration easier and more palatable (e.g: Zodon (liquid clindamycin), Synulox palatable tablets) as well as treats to wrap drugs up (Easypill).

 

References:

  1. Singleton, D.A. et al. Patterns of antimicrobial agent prescription in a sentinel population of canine and feline veterinary practices in the United Kingdom. The Veterinary Journal, 224(June), pp. 18-24 2017
  2. Critically important antimicrobials for human medicine – 5th rev. Geneva: World Health Organization; 2017.
  3. Love et al Bacteriological warfare amongst cats: what have we learned about cat bite infections? Veterinary Microbiology 74 179-193  2000
  4. Wiebe, V. Drug Therapy for Infectious Diseases of the Dog and Cat. Table 3.1. Section A: Pharmacology guidelines. Chapter 4:  Approaching infectious diseases cases p 3  Ed: Wiley-Blackwell 2015
  5. FECAVA/Danish Small Animal Veterinary Association Antibiotic Use Guidelines for Companion Animal Practice. Chapter 6: Organ and disease specific recommendations 2009
  6. Woolley, K.L.; Kelly, R.F.; Fazakerley, J.; Williams, N.J.; Nuttall, T.J.; McEwan, N.A. Reduced in vitro adherence of Staphylococcus species to feline corneocytes compared to canine and human corneocytes. Vet. Dermatology. 19, 1–6 2008,
  7. YU H. W. and Vogelnest L. J. Feline superficial pyoderma: a retrospective study of 52 cases (2001-2011) Veterinary dermatology p1-10 2012
  8. Diesel, A. Cutaneous hypersensitivity dermatoses in the feline patient: a review of allergic skin disease in cats Veterinary Science 4(2), 25 2017
  9. Marques et al. European multicenter study on antimicrobial resistance in bacteria isolated from companion animal urinary tract infections. Veterinary Research 12:213 2016
  10. Litster A, Moss S, Platell J et al.: Occult bacterial lower urinary tract infections in cats - urinalysis and culture findings. Veterinary Microbiology 136(1-2):130-134, 2009
  11. Katrina R. Viviano. Chapter 4: Practical Antimicrobial Therapy. Consultations in Feline Internal Medicine Vol 7 edited by S.E Little. Ed Elsevier p57 2016
  12. Maddison J, Page S, Church D. Clinical Conditions in Cats Associated with Bacterial Infections and the Most Common Bacterial Isolates to Guide Empirical Antimicrobial Therapy Small animal clinical pharmacology, Edinburgh, Saunders. 2008
  13. Litster AW: Comparison of the efficacy of amoxicillin-clavulanic acid, cefovecin and doxycycline in the treatment of upper respiratory disease in cats housed in animal shelters. Am Vet Med Assoc 241:218-226, 2012
  14. Wiebe, V. Drug Therapy for Infectious Diseases of the Dog and Cat.  Section D: Antibiotics Chapter 135:  Cefovecin p 136  Ed: Wiley-Blackwell 2015